HomeLista de Teses >  [TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL: FATORES PROGNO...]


 

Ferreira, Regina Moreira. Tumores do sistema nervoso central: fatores prognósticos relacionados à sobrevida em crianças e adolescentes em duas coortes. [Doutorado] Fundação Oswaldo Cruz, Escola Nacional de Saúde Pública; 1999. 183 p.

 

7- DISCUSSÃO

A terapêutica atual da criança e do adolescente com câncer, visa principalmente alcançar maior número de curas, com a intensificação do tratamento naqueles casos de maior risco de recaída e ao mesmo tempo reduzir sua magnitude, naqueles casos em que o risco citado acima é menor. Como também, almeja diminuir a morbidade e seqüelas tardias devidas à terapêutica e à própria doença, sem reduzir o tempo de sobrevida já alcançado com as abordagens anteriores (D’Angio et al; 1989).

Uma criteriosa ponderação de todos os fatores envolvidos na sobrevida final dos pacientes deve ser efetuada, sendo que as diferenças encontradas em sua evolução, não podem ser atribuídas isoladamente ao tratamento efetuado (Shuster, 1989).

Os fatores que influenciam o prognóstico devem ser identificados e avaliados sempre que possível, em conjunto, uma vez que eles podem ser interdependentes (Hammond, 1986). A análise conjunta desses dados só foi possível graças ao uso da informática, que permitiu avaliações complexas de múltiplos fatores simultaneamente, permitindo identificar aqueles que teriam efeito preditivo isolado sobre o prognóstico final.

Em nosso estudo procuramos priorizar a análise de fatores relevantes em nosso meio, para que pudéssemos dar uma maior contribuição no sentido de intervenção, porém várias hipóteses não puderam ser testadas, por não termos obtido as informações necessárias nos prontuários médicos. Apesar de haver alguns relatos, no país, de que os pacientes, chegam aos centros especializados em fase mais avançada (Epelman, 1992), não conseguimos identificar fatores preditivos no modelo final que fossem, exclusivamente, próprios dos países subdesenvolvidos.

Apesar do relatado acima, alguns dos nossos achados, nos levam a crer que fatores sócio-econômicos e culturais, estão influenciando negativamente sobre as taxas sobrevida final dos nossos pacientes.

Constatamos que 88,3% dos pacientes passaram por outras instituições de saúde, antes de serem encaminhados aos hospitais onde foram tratados, porém, em muitas oportunidades, apesar haver o relato no prontuário médico de que os pacientes procuraram anteriormente outras instituições, não havia o detalhamento de quais ou quantos serviços de saúde eles procuraram. Só obtivemos a informação a respeito do número de instituições procuradas em 59,5% dos casos.

O tempo transcorrido entre os primeiros sinais e sintomas e o diagnóstico, teve uma mediana de dois meses, o que nos parece muito longo para tumores tão agressivos, chegando mesmo a 14 anos em um paciente portador de um astrocitoma de baixo grau de malignidade.

Outro fator que nos leva a crer que existem deficiências no setor primário de atendimento é que, dos pacientes atendidos nos dois centros especializados, 50,6% eram portadores de tumores malignos e outros 19% não puderam ter o diagnóstico histopatológico por falta de condições clínicas, perfazendo 69,6% da coorte. Uma vez que o percentual de pacientes portadores de tumores benignos e de baixo grau de malignidade, encaminhados às instituições em estudo, foi muito baixo, acreditamos que esses pacientes estejam sendo tratados em hospitais gerais.

O percentual de 24,29% do total de pacientes da coorte (60 casos), em que foi possível a ressecção considerada completa pelo neurocirurgião e a presença de paralisia de pares cranianos ao diagnóstico em 34, 81% (86) dos casos, indicam que os mesmos chegam em fase avançada aos centros de tratamento especializados.

Neste estudo procuramos avaliar a importância de uma série de variáveis demográficas, clínicas, terapêuticas e específicas dos tumores mais freqüentes da coorte de 247 pacientes, por nós analisada . Algumas variáveis não puderam ser analisadas quanto à sobrevida devido as suas pequenas freqüências. Outras só puderam ser avaliadas quanto à sobrevida na análise univariada porque abrangiam apenas parte da coorte.

O índice de perdas (10,1%) foi considerado aceitável (Simon & Wittes, 1986).  

 

7.1 - VARIÁVEIS CLÍNICAS E DEMOGRÁFICAS

A probabilidade de sobrevida global após 5 anos observada em nosso estudo, de 44,40% (EP= 3,30%) é inferior àquela mencionada pela SEER, para menores de 20 anos portadores de tumores do sistema nervoso central nos Estados Unidos, referente ao período de 1986 a 1991 que foi de 62% (IC=58,0-66,0 ) (Davis et al; 1998).

Não observamos diferença significativa entre as taxas de sobrevida das crianças menores de cinco anos, quando comparadas com as de outras faixas etárias. Embora este achado esteja em desacordo com as experiências relatadas por alguns autores.

Em estudo realizado com 55 crianças portadoras de PNET supratentoriais, foi observado na análise de Kaplan-Meier, taxas de sobrevida superiores para pacientes maiores de 3 anos, quando comparadas com aquelas observadas para pacientes da faixa etária entre 1,5 e 3 anos (Cohen et al; 1995). Albright et al; 1996, estudando 203 crianças portadoras de meduloblastoma de alto risco, encontrou resultados similares aos relatados anteriormente, utilizando a mesma técnica, para pacientes da mesma faixa de idade. Outro estudo, esse analisando 142 crianças portadoras de astrocitomas de baixo grau de malignidade, descreve, também utilizando a técnica de Kaplan-Meier, taxas de sobrevida após 5 anos inferiores para crianças menores de cinco anos quando comparadas com as mais velhas (Gajjar et al; 1997).

Outros autores, também utilizando a técnica de Kaplan-Meier, não encontraram associação entre a idade e o prognóstico. A maioria deles comparava as taxas de sobrevida após 5 anos, entre crianças menores e maiores de 5 anos de idade. Finlay et al; 1995, estudaram 172 crianças portadoras de astrocitomas de alto grau de malignidade, Pollack et al; 1995-B, estudaram 71 crianças portadoras de gliomas de baixo grau de malignidade localizados em hemisférios, Campbell et al; 1996, estudaram 31 crianças portadoras de astrocitomas de alto grau de malignidade, Wisoff et al; 1998, estudaram 172 crianças portadoras de astrocitoma de alto grau de malignidade. Alguns outros autores, utilizando a mesma técnica, porém avaliando faixas etárias diversas, também não encontraram associação entre a idade e piora do prognóstico, Evans et al; 1996, estudaram 36 crianças portadoras de ependimomas da fossa posterior, comparando nesse caso, crianças menores e maiores de 10 anos de idade, Miralbell et al; 1997, estudaram 86 crianças portadoras de meduloblastoma comparando as faixas etárias de menores e maiores de 7 anos de idade.

A probabilidade de sobrevida acumulada após 5 anos observada para ambos os sexos, foi similar em nosso estudo, o que está de acordo com a maioria dos dados da literatura. (Cohen et al; 1995, Albright et al; 1996, Campbell et al; 1996, Khafaga et al; 1996, Miralbell et al; 1996, Merchant et al; 1997,Robertson et al; 1998), embora alguns autores relatarem melhor tempo de sobrevida para o sexo feminino. (Tait et al; 1990, Jenkin et al; 1990, Finlay et al; 1995, Evans et al; 1996, Weil et al; 1998, Wisoff et al; 1998).

Quanto ao número de instituições procuradas pelos pacientes em estudo, não conseguimos obter a informação no prontuário médico em 40,5% dos casos. Dentre aqueles onde foi obtida a informação, não encontramos diferença significativa das taxas de sobrevida entre os que procuraram até duas instituições de saúde e aqueles que procuraram mais de dois locais de atendimento. Porém, observamos que somente 22,7% da coorte (56 pacientes) passaram por apenas uma instituição de saúde antes de serem encaminhados. Consideramos que esta seria a conduta ideal, ou seja, que a suspeita diagnóstica ocorresse no primeiro atendimento e que em seguida o paciente fosse encaminhado a um setor especializado, com larga experiência na condução dos casos. Observamos ainda, em nossa casuística, que 16,9% dos pacientes (42) passaram por três ou mais setores de atendimento primário, antes do encaminhamento, o que certamente, os fez perder tempo, que sabemos ser crucial quando se deseja a realização do diagnóstico precoce. A precocidade do diagnóstico, constitui a única estratégia, utilizada pelos oncologistas pediátricos e outros profissionais que tratam de crianças e adolescentes portadoras de neoplasias, para uma intervenção satisfatória, uma vez que não dispomos de testes de rastreamento que muito ajudam no caso dos tumores do adulto (Miller et al; 1995, Gurney et al; 1995). Não encontramos dados na literatura sobre este aspecto, uma vez que este não parece ser um problema que ocorra com freqüência nos países desenvolvidos.

Procuramos realizar o estudo com dados de duas instituições, devido à raridade dos tumores pediátricos em relação àqueles dos adultos e assim obter uma coorte com maior número de casos. Desta forma pudemos obter resultados estatísticos mais significativos. As duas instituições escolhidas são consideradas como referência para o tratamento do câncer e seguiam protocolos terapêuticos similares no período analisado. Ambas estão instaladas em grandes capitais e recebem pacientes, não só de suas cidades, mas de várias regiões do Brasil. A taxa de sobrevida global após cinco anos entre as duas instituições, teve diferença entre as curvas, no limite da significância. Como as duas instituições, apresentavam comportamento similar em relação aos riscos e sobrevida das variáveis consideradas mais significativas e que foram preditivas no modelo final, decidimos manter a análise conjunta dos dados.

A realização do exame histopatológico, por meio de qualquer intervenção incluindo uma simples biópsia, influiu de maneira decisiva, em nosso estudo, sobre as taxas de sobrevida. A probabilidade de sobrevida acumulada após 5 anos dos pacientes que tiveram comprovação histopatológica foi largamente superior à daqueles em que ela não foi realizada (p < 0,001). Sabemos que 85% dos casos (40 de 47) que não tiveram o tipo histopatológico definido, eram portadores de tumores primários de tronco cerebral, porém os 15% restantes (7 casos), tratavam-se de tumores tão avançados ao diagnóstico, que qualquer tipo de intervenção poria em risco suas vidas. Por esta razão foram tratados sem a obtenção deste dado essencial que é a caracterização do diagnóstico histopatológico. Devemos ressaltar que a obtenção do diagnóstico por biópsia esteriotáxica, ainda não tinha seu uso amplamente difundido no período em que o nosso estudo foi realizado e apenas um paciente foi submetido a esta técnica. O percentual de pacientes em nosso estudo, sem confirmação histopatológica foi de 19% (47 de 247), enquanto que este mesmo percentual avaliado pela SEER para menores de 20 anos, no período de 1973 a 1991, foi de 2% (72 de 3 433) (Davis et al; 1998).

Quando avaliados quanto à localização topográfica primária encontramos taxas de sobrevida superiores para os tumores supratentoriais em relação aos infratentoriais. Ainda, quando retiramos da análise os tumores primários de tronco que apresentam sobrevida muito pobre, a diferença persistiu a favor dos tumores supratentoriais. A diferença teve significância estatística em ambas as análises univariadas (log-rank p=0,0008 e Cox p=0,0596). Este achado contradiz o descrito por alguns autores que encontram pior evolução entre os tumores supratentoriais (Packer et al; 1994-A). Acreditamos que a pior sobrevida encontrada entre os tumores infratentoriais se deve ao fato de que entre os 94 tumores de fossa posterior, não primários de tronco, em 27,7% (26 casos) havia relato de infiltração do tronco cerebral que é um fator de piora do prognóstico (Nazar et al; 1990, Heidman et al; 1997).

Quanto ao período de duração dos sintomas, observamos que os pacientes que eram diagnosticados em tempo inferior a 12 meses de evolução, apresentavam pior prognóstico que os demais. Constatamos que havia associação entre o tempo de demora para a realização do diagnóstico e o grau de diferenciação celular dos tumores, aqueles de baixo grau e benignos sendo diagnosticados mais tardiamente que os malignos e os que não realizaram exame histopatológico. Atribuímos a diferença de sobrevida encontrada, ao grau de diferenciação celular dos tumores e não ao tempo de demora para o início da terapêutica, que consideramos, de qualquer maneira muito longo (tempo mediano de 2 meses).

Para os pacientes que apresentaram paralisia de pares cranianos ao diagnóstico, a sobrevida foi inferior aos daqueles que não a apresentaram e do grupo em que essa informação era ignorada. A diferença entre as curvas foi estatísticamente significativa (p=0,0034), sendo tal achado compatível com a descrição da literatura (Pierre-khan et al; 1993, Packer et al; 1994-A). Esse achado foi de grande importância em nosso estudo, permanecendo como variável independente no modelo múltiplo, o que vem corroborar a hipótese de que os pacientes em nosso meio, estão chegando aos centros especializados em fases avançadas, já com infiltração de órgãos contíguos.

A infiltração do tronco por tumores da fossa posterior é descrita na literatura como fator de piora da sobrevida por alguns autores (Nazzar et al; 1990, Heidman et al; 1997). Na nossa casuística, os tumores dessa localização que infiltravam o tronco apresentaram taxas de sobrevida inferiores às daqueles que não o infiltravam, sendo a diferença entre as curvas estatísticamente significativa (p= 0,0017).

 

7.2 VARIÁVEIS RELACIONADAS AO TIPO DE TUMOR E AO SEU GRAU DE DIFERENCIAÇÃO CELULAR

Entre os pacientes que tiveram o diagnóstico histopatológico confirmado, 77% eram representados por três tipos: os astrocitomas, os meduloblastomas e os ependimomas.

Os mais freqüentes, os astrocitomas, constituíram 32% dos casos (64 ), sendo que 65,6% (42 casos) deles foram considerados de baixo grau de malignidade e 34,4% (22) eram de alto grau de malignidade. As taxas de sobrevida global após 5 anos foram de 65,22% (EP=6,15), sendo compatível com os resultados observados na literatura, uma vez que estamos englobando aqui tumores de alto e baixo grau de malignidade (Finlay et al; 1995 Geyer et al; 1995, Pollack et al; 1995-B, Campbell et al; 1996, Gajjar et al; 1997, Davis et al; 1998, Wisoff et al; 1998).

Os meduloblastomas foram os tumores com a segunda maior freqüência entre os nossos dados, 26,5% (53 casos). Sua probabilidade de sobrevida global após 5 anos foi de 42,92% (EP= 7,10%), considerada inferior aos dados encontrados na literatura que variaram entre os autores pesquisados, de 44,5% (IC=28,1%-59,7%) a 84 % para taxas de sobrevida global de 5 anos. Esse tumor tem sido um dos mais beneficiados pelo aprimoramento das abordagens terapêuticas introduzidas nas últimas décadas, sendo considerado como um dos mais sensíveis à quimioterapia e radioterapia. Quando diagnosticado precocemente, é passível de ressecção cirúrgica completa na maioria dos casos. (Evans et al; 1990, Jenkin et al; 1990, Tait et al; 1990, Packer et al; 1994-B, Albright et al 1996, Khafaga et al 1996, Miralbell et al 1997, Davis et al; 1998, Weil et al 1998). Ressaltamos que em nossa casuística, em 30,18% dos casos (16) havia relato de que o tumor infiltrava o tronco cerebral por contigüidade, o que restringe a possibilidade de ressecção cirúrgica dos mesmos. Em 32,0% (17 casos) havia o relato de ausência de infiltração do tronco e em 37,82% (20 casos) esta informação não estava disponível no prontuário. Em apenas 43,4% (23 casos) foi possível a ressecção considerada como completa pelo neurocirurgião. Outro agravante, foi o achado de que todos os pacientes que apresentaram metástases ao diagnóstico, em toda a coorte eram portadores de meduloblastomas e em 28,3% (15) dos casos, já apresentavam paralisia de pares cranianos ao diagnóstico, que foi uma variável independente para a piora do prognóstico em nosso estudo. Deduzimos que os pacientes portadores dessa neoplasia já chegaram ao centro especializado com doença avançada, o que poderia explicar a taxa de sobrevida encontrada. A intervenção, em nosso meio, no sentido da realização do diagnóstico precoce, certamente poderia alterar para melhor, a evolução e prognóstico final desse tumor.

Em relação à terceira neoplasia mais freqüente, os ependimomas, encontramos taxa de sobrevida após 5 anos de 40,14% (EP=8,36%), tratando-se de 23,5% (47 casos) dos tumores com diagnóstico histopatológico confirmado. A taxa de sobrevida encontrada em nossa casuística não difere daquela relatada pela maioria dos autores. (Goldwein et al; 1990, Nazar et al; 1990, Rousseau et al; 1993, Pollack et al; 1995, Evans et al; 1996, Merchant et al; 1997, Robertson et al 1998). Porém há relato na literatura em que os autores encontraram sobrevida de 4 anos de 90% (EP= 3%), analisando pacientes portadores de ependimomas de baixo grau de malignidade (Gajjar et al; 1997).

Em nossa casuística o grau de diferenciação celular dos tumores teve associação muito importante com a evolução. Os tumores benignos e de baixo grau, apresentaram evolução claramente superior àquela apresentada pelos tumores malignos e aqueles que não puderam ser avaliados quanto ao grau por não terem realizado o exame histopatológico, com alta significância estatística nas análises univariadas (p < 0,001 pelo método de log-rank e de Cox). Essa variável foi também altamente significativa no modelo múltiplo (p < 0,001). Esses resultados corroboram os descritos por vários autores (Finlay et al; 1995, Geyer et al; 1995, Campbell et al; 1996, Prasad et al; 1996, Allen et al; 1998).

Os tumores primários do tronco cerebral constituem um grupo de grande relevância tendo contribuído em nosso estudo com 20,24% dos casos (50). A taxa de sobrevida encontrada foi muito inferior àquela observada para o restante da coorte. A diferença entre as curvas foi altamente significativa (p < 0,001), não diferindo dos índices relatados pela literatura (Pierre-khan; 1993, Packer et al; 1994-A). Na coorte em estudo, 80% dos casos (40) não sofreram qualquer intervenção cirúrgica. Em 12% ( 6 casos) foi possível a ressecção parcial e em 8% (4 casos) foi realizado somente a biópsia. Em oito casos tratavam-se de astrocitomas de alto grau de malignidade e os outros dois eram astrocitomas de baixo grau de malignidade. Os tumores considerados, pelos exames de imagem como localizados, tiveram taxas de sobrevida superiores às daquelas obtidas para os tumores considerados difusos (p=0,0380). A taxa de sobrevida para os exofíticos foi superior àquela dos endofíticos porém a diferença entre as curvas não apresentou significância estatística (p=0,1819). Atribuímos a não significância estatística para a diferença entre estas curvas ao tamanho da amostra.

 

7.3 VARIÁVEIS RELACIONADAS À TERAPÊUTICA

Decidimos analisar as variáveis relacionadas ao tratamento, porque embora os tumores do sistema nervoso central constituam uma gama de neoplasias, com diferentes comportamentos; as abordagens terapêuticas são similares englobando as três modalidades mais correntes: a cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia.

A evolução final, muitas vezes, está mais relacionada à localização dos mesmos dentro da caixa craniana, do que às propriedades biológicas do tumor. Por essa razão, a maioria dos autores apresentam seus resultados em conjunto, o que não ocorre para a maioria dos tumores pediátricos que são sempre estudados de acordo com sua classificação histopatológica.

As limitações ao uso de uma ou outra modalidade terapêutica e à sua análise conjunta serão discutidos nos capítulos referentes a cada tipo de tratamento.

 

7.3.1 VARIÁVEIS RELACIONADAS A CIRURGIA

A diferença entre as taxas de sobrevida entre os pacientes que não realizaram qualquer tipo de cirurgia e aqueles que realizaram pelo menos uma modalidade foi altamente significativa (p < 0,001).

Quando analisamos a probabilidade de sobrevida acumulada, quanto à extensão do tratamento cirúrgico, também observamos alta significância estatística entre as categorias (p < 0,001). Os pacientes que foram submetidos à exérese considerada completa pelo neurocirurgião, apresentaram taxa de sobrevida superior à daqueles cuja ressecção foi considerada parcial, que por sua vez foi ainda superior que aquela observada para os demais pacientes. Esta variável, permaneceu no modelo final como preditiva. Sua importância é largamente aceita por inúmeros autores ( Hughes et al; 1988, Nazzar et al; 1990, Tait et al; 1990, Pierre-khan et al; 1993, Rousseau et al; 1993, Wisoff et al; 1993, Finlay et al; 1995, Pollack et al; 1995, Campbell et al; 1996, Khafaga et al; 1996, Merchant et al; 1997, Robertson et al; 1998, Weil et al; 1998, Wisoff et al; 1998).

Acreditamos que seja indiscutível a necessidade da realização da cirurgia, a mais ampla possível, para a obtenção de tempos de sobrevida maiores ou mesmo de cura dos pacientes com tumores do sistema nervoso central, sejam eles de natureza benigna ou maligna. Resta-nos a questão do porque, em nosso meio, e especificamente nas duas instituições por nós analisadas, o número de cirurgias em que se obteve a ressecção considerada como completa foi tão reduzido, 24,29% da coorte (60 pacientes).

Reconhecemos que para os tumores de localização primária em tronco cerebral, existe a dificuldade de se obter a ressecção cirúrgica, por suas peculiaridades já citadas, porém em nosso estudo eles representaram em torno de 20% de toda a coorte.

Devemos ressaltar, que a abordagem cirúrgica dos tumores do sistema nervoso central, requer equipe altamente especializada, não só de neurocirurgiões, como também de infra estrutura hospitalar, equipada com unidades de tratamento intensivo, onde os pacientes devem passar o pós-operatório, devido a freqüentes complicações neste período, porém controláveis se prontamente identificadas e tratadas. As duas instituições que participaram do estudo preenchem todos estes requisitos, possuindo neurocirurgiões treinados, unidades de tratamento intensivo bem aparelhadas e aparelhos para estudo de imagens de última geração.

Quanto às circunstâncias em que as cirurgias foram realizadas, observamos que, 28,3 % (17 de 60) das ressecções consideradas completas, foram realizadas antes do encaminhamento às instituições especializadas e 31,2% (39 de 125) dos pacientes que tiveram sua ressecção considerada como parcial, a realizaram em outras instituições, num período anterior ao encaminhamento. Embora não tenhamos conhecimento das condições e infra-estrutura destas outras instituições, não podemos atribuir completamente ao fato das cirurgias terem ocorrido fora das instituições em estudo, a justificativa dos achados, uma vez que a maioria das intervenções cirúrgicas ocorreu dentro dos centros especializados, 71,7% das ressecções completas e 68,8% das ressecções parciais. Resta-nos deduzir que os pacientes estão chegando às instituições em fase tardia, com tumores muito avançados, o que impediria a ressecção mais ampla.

Não houve diferença significativa da taxas de sobrevida entre os pacientes que receberam derivações ventrículo-peritoneais e aqueles que não a receberam. O achado é compatível com aquele encontrado por outros autores (Jenkin et al; 1990, Berger et al; 1991).

Quando excluímos os pacientes que foram submetidos a derivações ventrículo-peritoneais, procurando avaliar se o número de intervenções cirúrgicas iniciais sobre o tumor primário, prévias ao tratamento complementar, influenciaria na sobrevida final, observamos que, aqueles pacientes que não receberam nenhuma cirurgia tiveram as piores taxas de sobrevida. A probabilidade de sobrevida após 5 anos, para os pacientes que foram submetidos a apenas uma cirurgia, prévia aos outros tratamentos, foi claramente superior à daqueles que foram submetidos a repetidas intervenções cirúrgicas, antes de dar início ao tratamento complementar indicado. A diferença entre as curvas foi altamente significativa (p<0,001). Não encontramos dados na literatura abrangendo este aspecto, uma vez que o procedimento padrão é a realização de apenas uma intervenção cirúrgica e em seguida iniciar o tratamento complementar, quando indicado. Este é um parâmetro que deve ser observado com atenção, já que uma das causas da reintervenção seria o encaminhamento tardio, quando o tumor já retomou seu crescimento, algumas vezes atingindo volume maior do que o anterior à primeira cirurgia. A reintervenção pode ser acompanhada de complicações como fístulas liquóricas e dificuldades de cicatrização, que podem retardar ou invibializar o início do tratamento complementar.

As reintervenções cirúrgicas que ocorreram durante o transcorrer do tratamento não modificaram as taxas de sobrevida.

 

7.3.2 - VARIÁVEIS RELACIONADAS À RADIOTERAPIA

Quando avaliamos toda a coorte quanto à realização ou não da radioterapia, encontramos diferença de sobrevida favorecendo aqueles que o tinham realizado. A significância estatística entre as curvas encontrava-se no limite da significância (p=0,0677). O achado poderia ser justificado pelo fato de estarmos analisando toda a coorte em conjunto, ou seja, estávamos incluindo pacientes portadores de tumores benignos e de baixo grau de malignidade, que muitas vezes não realizam tal tratamento por não haver indicação para o mesmo, como nos casos de portadores de tumores benignos e de baixo grau de malignidade que foram submetidos à ressecção cirúrgica completa.

Analisando, a realização da radioterapia, estratificada por grau de diferenciação celular observamos que, dentre os pacientes que realizaram o tratamento, as taxas de sobrevida foram superiores para tumores benignos e de baixo grau de malignidade, em relação àquelas encontradas para os tumores malignos, sendo ainda mais baixas para aqueles que não tinham o grau histopatológico definido. Os pacientes que não realizaram o tratamento radioterápico tinham distribuição de freqüências similar aos que o realizaram, quanto ao grau de diferenciação celular. Esses apresentaram as taxas de sobrevida mais baixas. A diferença entre as curvas foi altamente significativa sob o ponto de vista estatístico, favorecendo a realização do tratamento (p<0,001).

Quando analisamos a realização do tratamento pelos tipos de tumor mais freqüentes em nossa casuística, observamos que para os astrocitomas e ependimomas, a diferença entre as curvas para os que não realizaram o tratamento em relação àqueles que o fizeram, não apresentou significância estatística, respectivamente (p=0,8982 e p=0,3287). Como os dois tumores citados acima englobam casos de alto e baixo grau de malignidade, a não indicação do tratamento radioterápico pode estar associada a outros fatores que melhoram o prognóstico, como a extensão cirúrgica associada ao baixo grau de malignidade. Em relação aos meduloblastomas, a diferença entre as curvas apresentou significância estatística (p=0,0001). Devemos ressaltar que para esse tumor, a radioterapia é indicada para todos os casos. Para os tumores de tronco, a diferença entre as curvas não teve significância estatística (p=0,1817) o que atribuímos ao pequeno número de pacientes que não recebeu o tratamento, 6 casos que evoluíram para o óbito. Para esses tumores a radioterapia é sempre indicada porque, embora haja um pequeno percentual deles representados por tumores de baixo grau de malignidade, a possibilidade de ressecção completa é praticamente nula.

A realização do tratamento radioterápico permaneceu no modelo final, como preditiva por seu efeito isolado sobre a sobrevida, com alto grau de significância (p<0,001). Sua importância é reconhecida por inúmeros autores para o tratamento de vários tipos de tumores tais como: ependimoma (Goldwein et al; 1990, Rousseau et al; 1993), craniofaringioma (Hetelekidis et al; 1993), meduloblastoma (Packer et al; 1994-B, Miralbell et al; 1997), tumores primários da medula espinhal ( O’Sullivan et al; 1994) e vários tumores benignos e de baixo e alto grau de malignidade ( Heidman et al; 1997).

Quando analisamos a radioterapia, quanto ao momento em que ela foi iniciada dentro do tratamento geral, observamos que aqueles que a realizaram no pós-operatório apresentaram sobrevida superior aos que a realizaram após a quimioterapia ou que realizaram a modalidade em sanduíche ou ainda daqueles que realizaram a radioterapia exclusiva. A variável foi altamente significativa (p<0,001). Preferimos discutir suas implicações posteriormente, quando discorrermos sobre a quimioterapia. Para aqueles pacientes que tiveram na radioterapia, sua única modalidade de tratamento, já abordamos o assunto quando discutimos a não realização do tratamento cirúrgico.

Em nossa casuística, a dose da radioterapia em cGy recebida sobre o tumor primário, estratificada em duas categorias, abaixo da mediana e igual ou superior à mediana, não apresentou significância estatística entre as curvas (p=0,4260).

 

7.3.3 VARIÁVEIS RELACIONADAS QUIMIOTERAPIA

Quando analisada toda a coorte observamos que os pacientes que foram submetidos à quimioterapia, apresentaram taxa de sobrevida após 5 anos, inferior àquela apresentada por aqueles que não receberam o tratamento (p=0,0131).

Como a quimioterapia foi considerada uma variável tempo dependente, a analisamos separadamente, em dois períodos distintos. No primeiro período, 1985-89 e no segundo período 1990-93, observamos que o padrão de piores taxas de sobrevida para aqueles pacientes que receberam o tratamento, permanece para ambos os períodos, se bem que para o segundo, não encontramos significância estatística entre as curvas (p=0,1208) que talvez seja devida ao menor número de pacientes neste período (96 pacientes sendo que 33 foram submetidos ao tratamento quimioterápico).

O padrão, de menores taxas de sobrevida para os pacientes que receberam a quimioterapia, permaneceu em quase todos os aspectos que procuramos analisar. O tipo de esquema utilizado, que só pôde ser avaliado no segundo período, uma vez que no primeiro nenhum paciente recebeu o esquema II, não apresentou significância estatística entre as curvas. O momento de indicação do tratamento, também não apresentou diferença estatística significativa, para ambos os períodos.

Uma diferença observada entre os dois períodos, que achamos importante ressaltar, é que no primeiro período 51,9% iniciaram o tratamento, quando o tumor já era recorrente, ou seja, o paciente já havia terminado o tratamento considerado padrão para a época (cirurgia e radioterapia) e diante da evolução do tumor, foi indicado a quimioterapia, numa tentativa de resgatar ou retardar a evolução da doença, quando já não havia nenhuma outra alternativa terapêutica. No segundo período, já havia uma maior experiência em relação a esta modalidade de tratamento e a indicação quando da recorrência só ocorreu em 30,3% dos casos.

Diferenças significativas sob o ponto de vista estatístico, foram encontradas para ambos os períodos quando foi feita a estratificação por grau de diferenciação celular, porém os resultados obtidos refletem mais, a diferença devida ao grau de malignidade do que pelo tratamento quimioterápico de per si.

A única variável que nos dá uma indicação da importância deste tratamento foi aquela que avaliou a sua interrupção, independente de suas causas. Os pacientes que tiveram indicação do tratamento quimioterápico e que o realizaram completamente conforme o previsto, tiveram no primeiro período taxas de sobrevida superiores àquelas observadas para os que o interromperam, com diferença significativa entre as curvas (p=0,0176). Para o segundo período, a diferença entre as curvas estava no limite da significância (p=0,0788).

Em uma visão superficial destes achados poderíamos deduzir que a quimioterapia seria um fator agravante do prognóstico. Porém este estudo não foi desenhado para avaliação terapêutica e não podemos tirar conclusões deste teor. Podemos constatar, que houve uma grande diferença entre o grupo de pacientes que recebeu a quimioterapia em relação aos pacientes que não a realizaram. Os pacientes que receberam esta modalidade terapêutica, diferiam daqueles que não o receberam em relação à gravidade dos casos. Os casos elegíveis para receber a quimioterapia, eram sempre os que apresentavam maior risco de recaída ou já eram recorrentes no momento da indicação desta modalidade terapêutica.

O tratamento quimioterápico teve seu uso mais difundido na década de 80. Os primeiros casos, para os quais ele foi usado, se tratavam de pacientes com recaída, para os quais não haviam mais possibilidades terapêuticas. Posteriormente ele passou a ser indicado naqueles casos de portadores de tumores sabidamente de pior prognóstico. Mesmo no caso dos meduloblastomas, atualmente reconhecido como um dos tumores mais quimiossensíveis, a quimioterapia só era e continua sendo indicada atualmente, somente para os tumores considerados de alto risco, baseada na classificação de Chang. Ainda assim, alguns autores encontraram expressiva melhora da sobrevida com o uso da quimioterapia, quando analisados exclusivamente os meduloblastomas considerados de alto risco (Tait et al; 1990).

O uso da quimioterapia se estendeu para outros grupos considerados de maior risco de recaída, como os tumores de alto grau de malignidade (Goldwein et al; 1990), para as crianças menores de três anos de idade portadoras de tumores de alto grau de malignidade, com o objetivo de suprimir ou postergar a radioterapia que seria responsável por seqüelas muito graves, para esta faixa etária (Geyer et al; 1994, Pollack et al; 1995-A, Gajjar et al; 1997).

O uso da quimioterapia para tumores de baixo grau de malignidade é muito restrito e tem indicação, em geral, em tumores que recorreram a despeito dos outros tratamentos (Moghrabi et al; 1993).

Em nosso estudo somente 4,7% dos pacientes (4 casos) que receberam a quimioterapia, eram portadores de tumores de baixo grau de malignidade. Em 71,8% (61 casos) os tumores eram de alto grau de malignidade e em 23,5% (20 casos) o grau de diferenciação não foi determinado. Nenhum paciente portador de tumor benigno recebeu o tratamento. Receberam quimioterapia, na coorte por nós analisada, 33 casos de meduloblastoma de alto risco (38,82%), 14 casos de ependimomas (16,47%), 7 casos de astrocitomas (8,23%), 4 casos de PNET (4,70%), 2 casos de glioblastomas multiforme (2,35%), 2 casos de oligodendrogliomas (2,35%), 1 caso de glioma misto (1,17%), 1 caso de pinealoblastoma (1,17%) e 1 caso de tumor de células germinativas primário do sistema nervoso central (1,17%). Em 20 casos (23,57%) a histopatologia não foi realizada, sendo que destes, 17 casos eram primários de tronco cerebral.

Vários ensaios clínicos, aleatorizados, têm sido realizados por inúmeros pesquisadores no sentido de comprovar a eficácia da quimioterapia, de avaliar sua melhor indicação ou de comparar esquemas quimioterápicos para diferentes tipos de tumores tais como: meduloblastomas (Evans et al; 1990, Tait et al; 1990, Packer et al; 1994-B, Albright et al; 1996), tumores primitivos do neuroectoderma, não meduloblastomas (PNET) (Geyer et al; 1994, Cohen et al; 1995, Jakacki et al; 1995), ependimomas malignos (Geyer et al; 1994, Merchant et al; 1997), Astrocitomas de alto grau de malignidade ( astrocitomas anaplásicos e glioblastomas multiforme) (Finlay et al; 1995, Geyer et al; 1995, Wisoff et al; 1998), astrocitomas mistos (Geyer et al; 1995), ependimomas da fossa posterior (Evans et al; 1996), ependimomas (Robertson et al; 1998).

Acreditamos ser este o caminho para a definição do verdadeiro papel do tratamento quimioterápico, por meio de ensaios clínicos aleatorizados, comparando grupos similares entre si.

Como os esquemas terapêuticos preconizam o início da quimioterapia, após o tratamento cirúrgico, antes da radioterapia, somos da opinião de que, o tratamento quimioterápico deverá ser usado naqueles casos, onde sua eficácia já foi comprovada por meio de ensaios clínicos. Porém, deverá ser usado com parcimônia e controle freqüente, para a qualquer sinal de evolução da doença, ser interrompido e dar início à radioterapia, para não retardar uma modalidade terapêutica reconhecida como altamente responsável pela melhora da sobrevida dos pacientes portadores de tumores do sistema nervoso central. 

 
 
  Início