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Ferreira, Regina Moreira. Tumores do sistema nervoso central: fatores prognósticos relacionados à sobrevida em crianças e adolescentes em duas coortes. [Doutorado] Fundação Oswaldo Cruz, Escola Nacional de Saúde Pública; 1999. 183 p.

1 - INTRODUÇÃO

 

As neoplasias malignas da criança, menores de 15 anos, representam nos países desenvolvidos a segunda causa de morte após os acidentes (Miller et al; 1995, Gurney et al; 1995, Bleyer, 1997, Stewart et al; 1998). O diagnóstico e o tratamento do câncer infantil têm se mostrado as áreas de estudo mais promissoras, tanto do ponto de vista assistencial, já que se trata de uma patologia cada vez mais curável, quanto do ponto de vista genético e celular. A gênese do câncer infantil serviu de modelo e muito têm contribuído para a compreensão do câncer do adulto. Sua qualificação, como patologias que se distinguem das neoplasias do adulto é de grande importância, porque sendo doenças distintas, merecem portanto abordagens diferentes (Bleyer, 1997, Gurney et al; 1997, Petrilli et al; 1997).

Se considerarmos que 2% dos casos novos de câncer ocorrem entre os menores de 15 anos (Robison, 1997), podemos extrapolar uma estimativa de 5 238 novos casos para o ano de 1999, no Brasil, para essa faixa etária o que corresponderia a uma taxa de incidência de 97,7 por 1 000 000 (MS-INCA-1999).

Os dados de incidência de câncer no Brasil são obtidos dos registros de câncer de base populacional, mas os relatórios apresentados por eles são mais apropriados para a interpretação do câncer do adulto. Esses modelos de apresentação têm sido questionados em outros países como por exemplo, na Inglaterra. A extrapolação para dados pediátricos fica dificultada uma vez que não são privilegiadas as classificações por cito-histopatologia, mas por localização do tumor primário. As taxas são apresentadas por 100 000 pessoas sob risco e não por 1 000 000, que são mais apropriadas para tumores raros como os pediátricos e a apresentação das taxas de incidência e mortalidade segundo intervalos de idade de cinco anos pode encobrir padrões demográficos importantes. Esforços no sentido da apresentação de relatórios específicos para a pediatria, têm sido feitos na tentativa de se corrigir essas distorções, em nosso meio (Draper et al; 1994, Ferreira et al; 1997).

O câncer situa-se entre o terceiro e quinto lugar como causa de morte nos países em desenvolvimento, que comportam 75% da população mundial, comparando-o aos outros tipos de doença que ainda provocam a morte em crianças menores de 15 anos. No Brasil, o câncer figura como a terceira causa de morte por doença para o grupo etário de 1 a 14 anos. No município e estado de São Paulo, o câncer já é a primeira causa de morte por doença para o grupo etário entre 5 e 14 anos, excluindo-se acidentes e causas externas. (Petrilli et al; 1997).

Apesar de ser considerada uma patologia rara, a incidência do câncer durante a infância e adolescência, entre 1986 e 1991, foi excedida, nos Estados Unidos, somente pelos tumores primários da próstata, pulmão, mama, colon, reto e bexiga, do adulto (Bleyer, 1997). Se considerarmos a média de anos perdidos devido ao câncer, são as crianças que apresentam os maiores índices nas estatísticas americanas, 118 000 pessoas/ano, seguida pelos tumores de testículo, englobando aqui todas as idades, com índice de 13 000 pessoas/ano (Bleyer, 1993).

A faixa etária encoberta pela pediatria até o início da década de 80, era muito diversificada sendo determinada pela legislação de cada país. Nessa ocasião, a Organização Mundial de Saúde a padronizou para 0-18 anos, com a intenção de beneficiar os adolescentes que passariam a receber atenção específica, sob a responsabilidade dos pediatras. Em relação à oncologia pediátrica, a controvérsia é ainda maior. A maioria dos profissionais que trabalham com crianças e adolescentes portadores de câncer, querem estendê-la para os menores de 21 anos, por entenderem que os tumores do adolescente e do jovem entre 18 e 21 anos apresentam características próprias, diferentes daquelas observadas entre os adultos mais velhos. Em nosso estudo optamos por estudar os menores de 21 anos, porque a maioria das publicações referentes aos tumores do sistema nervoso central, usam essa idade como limite superior. Porém, sempre que possível procuraremos especificar a faixa etária a que os autores estão se referindo.

Na população adulta é observada maior incidência de tumores das vias aéreas e digestivas superiores, dos brônquios e do tubo digestivo nos homens, da mama e dos órgãos genitais na mulher e da pele em ambos os sexos. Na criança as hemopatias malignas são as mais freqüentes seguidas pelos tumores do sistema nervoso central, sistema nervoso simpático, rim e tecido conjuntivo (Lemerle, 1978, Stiller & Nectoux, 1994, Gurney et al; 1997, Heidman et al; 1997).

Os carcinomas representam a maioria dos tumores nos adultos sendo excepcionais na criança. Nas crianças, predominam os tumores ditos embrionários ou blastomas ou seja aqueles que reproduzem a morfologia das células fetais dos órgãos de origem (Lemerle, 1978, Krischer et al; 1993, Linet et al; 1999)

A evolução na criança é rápida no sentido do crescimento e da cura. Os tumores têm crescimento acelerado e regridem na mesma velocidade, em resposta aos tratamentos realizados. Isto se deve essencialmente ao fato de que a quase totalidade das células se encontram em fase de multiplicação, o que os tornam muito agressivos, mas também, muito sensíveis ao tratamento (Lemerle, 1978, Miller et al; 1995, Gurney et al; 1995).

Os testes de rastreamento para tumores pediátricos não têm sido usados na prática. Algumas tentativas foram realizadas no Japão para a detecção precoce do neuroblastoma, mas não são preconizados a nível internacional (Sawada et al; 1984), porque, em geral, os tumores pediátricos, são de localização profunda, não envolvem tecidos epiteliais, não sangram externamente e não têm células esfoliadas de mucosas, que facilitam o acesso às células neoplásicas, como os do adulto, a exemplo dos tumores de colo do útero. O diagnóstico é em geral, acidental, com doença avançada e muitas vezes metastática, mas grandes progressos terapêuticos têm sido obtidos a despeito disso. O câncer pediátrico em regra responde a uma ou mais modalidades terapêuticas disponíveis hoje e mais de 70% dos casos são curáveis. Logo a cura deve ser esperada e não mais considerada como exceção (Lemerle, 1978, Gurney et al; 1995, Miller et al; 1995, Linet et al; 1999).

Evidências de sucesso do tratamento e de curas em muitos centros especializados têm sido observadas e podem ser documentadas pelo decréscimo das taxas de mortalidade por câncer das crianças em geral, porém, mais acentuadas para alguns tipos histopatológicos específicos. Nas últimas quatro décadas foram obtidos progressos significativos nos índices de resposta ao tratamento e na sobrevida a longo prazo. Nos Estados Unidos as taxas de sobrevida após 5 anos, para os tumores sólidos, aumentaram de 27% para 70% entre 1960 e 1990 (Lukens,1994). O protocolo do grupo cooperativo brasileiro para tratamento das leucemias agudas na infância, iniciado em 1985 e avaliado recentemente, mostrou que 70% das crianças de todos os grupos de risco estão vivas e em controle (Petrilli et al; 1997).

Queda significativa, das taxas de mortalidade, começou a ser observada em 1955 após a introdução da radioterapia, com nova queda em torno de 1965, com o uso generalizado da quimioterapia, na maioria dos tumores da criança (Lemerle, 1978, Bleyer, 1997).

Desde 1955, as taxas de mortalidade nos Estados Unidos, vêm decrescendo constante e linearmente, de mais de 8 mortes por 100 000 pacientes/ano até as taxas atuais de menos de 3 mortes por 100 000 pacientes/ano, a despeito do aumento da incidência dos tumores pediátricos, nesse intervalo. Quando todas as idades são consideradas, as crianças notoriamente apresentam a maior redução das taxas de mortalidade. A redução de 1950 a 1991 é maior que 70% para as crianças menores de 5 anos e de 50% para as crianças entre 5 e 14 anos (Bleyer, 1997).

O progresso obtido nas últimas quatro décadas é porém atribuído, principalmente, à associação da maioria das instituições que tratam de tumores pediátricos em grandes grupos cooperativos, levando à inversão da evolução de 80% de mortalidade para 80% de sobrevida, nesse período. Para o ano 2 000, as curvas de sobrevida estimadas para pacientes americanos, menores de 20 anos de idade, mostram dados em torno de 86% de curas, projetados pela SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), avaliando coortes de 1973 a 1995 (Bleyer, 1997). O grande declínio das taxas de mortalidade e o aumento das taxas de sobrevida por câncer em crianças, tem sido atribuído aos progressos terapêuticos (Linet et al; 1999).

A participação das instituições especializadas no tratamento do câncer pediátrico em estudos nacionais e internacionais, nos EUA e Europa, levou-as a desenvolverem critérios uniformes para o diagnóstico, tratamento, avaliação de resultados e a obtenção de conhecimentos que permitiram as abordagens multidisciplinares. Esses processos criaram condições para a realização de sucessivos ensaios clínicos com novas estratégias, associando as três modalidades terapêuticas em uso (cirurgia, radioterapia e quimioterapia), bem como a obtenção de respostas a inúmeras perguntas a cada novo estudo, com a identificação de novos fatores prognósticos substituindo antigos conceitos. Um exemplo do que ocorreu por tais mudanças é a constatação de que o peso tumoral, para o tumor de Wilms, não tinha mais valor prognóstico com o uso de novas armas terapêuticas. (Hammond, 1985, Hays, 1986, Krailo et al; 1993, Lukens, 1994, Bleyer, 1997).

A identificação de subtipos histológicos e o reconhecimento de variáveis prognósticas permitiu refinamentos no diagnóstico e estadiamento dos tumores da criança e do adolescente (Lukens, 1994). Os resultados encorajadores levaram à concepção de que a única forma aceitável é a abordagem multidisciplinar e multicêntrica do câncer pediátrico, o que vem estimulando a criação de inúmeros grupos cooperativos em vários países fora do eixo Europa-América do Norte, bem como servindo de modelo de abordagem para o câncer do adulto (Hammond 1985, Krailo et al; 1993, Krisher et al; 1993, Lukens 1994, Bleyer 1997).

Um dilema particular enfrentado pelos oncologistas pediátricos, é a falta de informações do grupo maior de 15 anos de idade. O local onde são tratados pode ser uma das causas dessa perda. Poucos pacientes, entre 15 e 19 anos de idade, são estudados pelos grupos multicêntricos, quando comparados aos menores de 15 anos. Ao mesmo tempo a incidência desse grupo tem aumentado, colocando-o em maior risco de mortalidade. De acordo com os dados da SEER, de 1989 a 1991, 92% das crianças americanas, menores de 15 anos de idade, receberam tratamento em centros especializados, contrastando com apenas 21% daquelas com idade entre 15 e 19 anos, portadoras de tumores (Bleyer 1997).

Até as décadas de 70 e 80, os tumores do sistema nervoso central, apesar de apresentarem taxas de incidência mais elevadas que os demais tumores sólidos e altos índices de mortalidade e morbidade, não foram incluídos em grandes estudos cooperativos multicêntricos como ocorreu com os demais tumores da criança e do adolescente. Suas taxas de sobrevida permaneceram inalteradas durante esse período (Duffner & Cohen, 1986, Friedman & Finlay, 1992, Finlay et al; 1995).

Atualmente, a despeito de serem feitas investigações intensivas, a abordagem dos tumores do sistema nervoso central ainda é considerada insuficiente. Embora pareça ter havido aumento da taxa de sobrevida global para crianças portadoras de meduloblastoma, para os pacientes com tumores do sistema nervoso central em fases mais avançadas e crianças muito jovens, ela permanece muito reduzida. Altas doses de quimioterapia, adicionadas à radioterapia localizada, têm sido usadas mais freqüentemente no momento da recaída. Os resultados são difíceis de avaliar porque existem possíveis vieses de seleção e o número de crianças com tipos histopatológicos específicos é relativamente pequeno em cada estudo (Reddy & Packer, 1998, Stewart & Cohen, 1998).

Várias observações clínicas e experimentos biológicos, por ocasião do diagnóstico, têm sido considerados como importantes preditores da história natural do câncer pediátrico, e são fatores prognósticos relevantes da resposta clínica de uma determinada criança aos tratamentos atuais. Logo, à abordagem clássica do estadiamento clínico-cirúrgico, são acrescentadas muitas observações adicionais que serão importantes na determinação do melhor tratamento para cada caso. Um exemplo clássico foi a associação entre a contagem de leucócitos ao diagnóstico, na leucemia linfoblástica aguda, e sua associação com o prognóstico. (Hammond, 1986, Sather, 1986).

Quando os fatores prognósticos são estudados, o que se procura é entender sua inter-relação, não só por seus efeitos individuais, mas, também, como interagem entre si na apresentação inicial, se estão ou não relacionados com as taxas de sobrevida final, bem como se os resultados estão relacionados às varias combinações de fatores prognósticos múltiplos. Tal interesse está focalizado na identificação dos fatores que têm o maior impacto sobre o prognóstico: cirurgias mais conservadoras e portanto menos mutilantes para alguns tumores, redução de doses de radioterapia para alguns casos e intensificação em outros de maior risco, uso de menor número de drogas ou daquelas menos tóxicas para grupos específicos, sem alterar as taxas de sobrevida final (Hammond, 1986, Sather, 1986, D’Angio et al; 1989).

Os fatores prognósticos são usados no desenho de ensaios clínicos aleatorizados* na tentativa de assegurar que cada grupo selecionado seja homogêneo em relação ao prognóstico. O objetivo é alcançar maior comparabilidade entre os grupos que receberão distintos tratamentos. No momento de sua análise, são também considerados como forma de ajustar ou harmonizar a comparação de tratamentos diferentes. São ainda usados na tentativa de identificar subgrupos de pacientes que podem se beneficiar de novas estratégias de tratamento e no momento da análise de dados de estudos comparativos, para avaliar se o tratamento considerado como melhor que o padronizado anteriormente, difere em resultados nos diferentes subgrupos. Dessa maneira tem sido conseguida a identificação de subcategorias importantes ou seja, a cada novo estudo os fatores prognósticos identificados anteriormente são inseridos em um novo estadiamento. Para exemplificar, podemos citar o caso do tumor de Wilms, que em seu segundo estudo cooperativo foi identificado, que a disseminação para linfonodos regionais era um fator que piorava mais o prognóstico do que a ruptura tumoral per operatória confinada ao flanco. Dessa maneira em seu terceiro estudo cooperativo houve intensificação do tratamento para o primeira condição e redução de intensidade do mesmo na segunda (Hammond, 1986, Sather, 1986, D’Angio et al; 1989).

Os fatores prognósticos podem também serem analisados por meio do seguimento de uma coorte. Eles permitem avaliar os fatores que poderiam estar influenciando a história natural da doença após o diagnóstico, propiciando o cálculo de taxas de sobrevida até a recidiva local, o desenvolvimento de doença metastática ou o óbito, segundo diversas variáveis como sexo, tipos histológicos, anormalidades genéticas e outras características. Nesse caso seriam fatores que estariam influenciando o desfecho de uma doença, visto que ela já está instalada. O estudo de coortes, além de sua utilidade em pesquisa etiológica, é o mais utilizado na avaliação de protocolos clínicos e muito tem auxiliado nessa área de pesquisa sobre o câncer (Latorre & Franco, 1996).

*O termo "randomização" tem sido cada vez mais utilizado no meio médico e acreditamos que em futuro próximo, venha a substituir o seu equivalente em português, "aleatorização", porém preferimos, ainda, manter esse último em nosso trabalho.

Em 1996, dentre os estudos conduzidos por um dos maiores grupos cooperativos americanos, o CCG,( Chidren’s Cancer Group), 45% eram ensaios cínicos fase III, 24% eram ensaios cínicos fases I e II para testagem de novas drogas, 14% eram estudos biológicos, 10% eram estudos psicológicos e de tratamento de suporte e 7% eram estudos epidemiológicos observacionais (Bleyer, 1997).

Acreditamos ser de grande valia que sejam incrementados os estudos epidemiológicos observacionais, visando o estudo dos tumores pediátricos com destaque para os tumores do sistema nervoso central. A identificação e descrição dos fatores prognósticos que afetam a sobrevida de crianças e adolescentes portadores desses tumores , em nosso meio, seria uma tentativa de contribuir para estabelecer as prioridades , que possam eventualmente levar a modificação de suas taxas sobrevida.

 

 
 
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